Efeitos adversos da medicação em um paciente com Doença de Alzheimer

Relato de caso

Por meio de visita domiciliar, realizou-se o atendimento a uma paciente de 75 anos com Doença de Azheimer. A filha da paciente refere quedas frequentes, perda de peso, sonolência diurna, diminuição do peso e apetite, disfagia (“engasgos”) e episódios de diaforese associada a palidez, pele fria e pegajosa durante duas madrugadas do último mês. Paciente apresenta diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica (HAS), mas devido episódios de hipotensão, a filha suspendeu os medicamentos prescritos. A HAS se encontra compensada mesmo sem a farmacoterapia. Em uso de Citalopram 20mg MID, Macrodantina 100mg MID, Rivastigmina 4,5mg MID, Risperidona 3mg MID, Aldol 2mg/mL 4 gotas em dias alternados e Omeprazol 20mg também em dias alternados.  

Assim, fez-se uma breve revisão sobre a Doença de Alzheimer, bem como sobre os medicamentos em uso.

A Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal que se manifesta por deterioração cognitiva e da memória, comprometimento progressivo das atividades de vida diária e uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos e de alterações comportamentais.

A DA se instala, em geral, de modo insidioso e se desenvolve lenta e continuamente por vários anos. As alterações neuropatológicas e bioquímicas da DA podem ser divididas em duas áreas gerais: mudanças estruturais e alterações nos neurotransmissores ou sistemas neurotransmissores. As mudanças estruturais incluem os enovelados neurofibrilares, as placas neuríticas e as alterações do metabolismo amiloide, bem como as perdas sinápticas e a morte neuronal. As alterações nos sistemas neurotransmissores estão ligadas às mudanças estruturais (patológicas) que ocorrem de forma desordenada na doença. Alguns neurotransmissores são significativamente afetados ou relativamente afetados indicando um padrão de degeneração de sistemas. Porém sistemas neurotransmissores podem estar afetados em algumas áreas cerebrais, mas não em outras, como no caso da perda do sistema colinérgico corticobasal e da ausência de efeito sobre o sistema colinérgico do tronco cerebral. Efeitos similares são observados no sistema noradrenérgico.

Os fatores de risco bem estabelecidos para DA são idade e história familiar da  doença (o risco aumenta com o número crescente de familiares de primeiro grau afetados). A etiologia de DA permanece indefinida, embora progresso considerável tenha sido alcançado na compreensão de seus mecanismos bioquímicos e genéticos. É sabido que o fragmento de 42 aminoácidos da proteína precursora B-amiloide tem alta relevância na patogênese das placas senis e que a maioria das formas familiais da doença é associada à superprodução desta proteína. Algumas proteínas que compõem os enovelados neurofibrilares, mais especialmente a proteína tau  hiperfosforilada e a ubiquitina, foram identificadas, mas a relação entre a formação das placas, a formação do enovelado neurofibrilar e a lesão celular permanece incerta.

Sabe-se que o alelo e do gene da apolipoproteína E (ApoE) é cerca de 3 vezes mais frequente nas pessoas com DA do que nos sujeitos-controle pareados por idade e que pessoas homozigotas para o gene apresentam maior risco para a doença do que as não homozigotas. Entretanto, a especificidade e a sensibilidade do teste da ApoE são muito baixas para permitir seu uso como teste de rastreamento na população geral. O ritmo da investigação nesta área é rápido, e é provável que as direções destas pesquisas levem a tratamentos mais efetivos no futuro.

Embora não haja cura para DA, a descoberta de que é caracterizada por déficit colinérgico resultou no desenvolvimento de tratamentos medicamentosos que aliviam os sintomas e, assim, no contexto de alguns países onde esta questão é extremamente relevante, retardam a transferência de idosos para clínicas (nursing homes). Inibidores da acetilcolinesterase são a principal linha de tratamento da DA. Tratamento de curto prazo com estes agentes tem mostrado melhora da cognição e de outros sintomas nos pacientes com DA leve a moderada.

Diagnóstico
Diagnóstico clínico
O diagnóstico da DA é de exclusão. O rastreamento inicial deve incluir avaliação de depressão e exames de laboratório com ênfase especial na função da tireoide e níveis séricos de vitamina B12.

Exames físico e neurológico cuidadosos acompanhados de avaliação do estado mental para identificar os déficits de memória, de linguagem e visoespaciais devem ser realizados. Outros sintomas cognitivos e não cognitivos são fundamentais na avaliação do paciente com suspeita de demência.

Diagnóstico diferencial
Segundo as diretrizes da Academia Americana de Neurologia, depressão é uma comorbidade comum e tratável em pacientes com demência e deve ser rastreada. A deficiência de vitamina B12 é comum em idosos, devendo a dosagem de nível sérico de B12 ser incluída na rotina de avaliação. Devido à frequência, hipotireoidismo deve ser rastreado nos pacientes idosos.

Um exame de imagem cerebral-TC ou ressonância magnética (RM) - é útil para excluir lesões estruturais que podem contribuir para demência, como infarto cerebral, neoplasia, coleções de líquido extracerebral. O processo de investigação diagnóstica para preencher os critérios inclui história completa (com paciente e familiar ou cuidador), avaliação clínica (incluindo a escala de avaliação clínica da demência – CDR, rastreio cognitivo (testes cognitivos como o MiniExame do Estado Mental - MEEM), exames laboratoriais (hemograma, eletrólitos, glicemia, ureia e creatinina, TSH e ALT/AST), sorologia sérica para sífilis (VDRL), eletrocardiografia, radiografia de tórax e imagem cerebral (TC sem contraste ou RM).

O diagnóstico definitivo de DA só pode ser realizado por necropsia (ou biópsia) com identificação do número apropriado de placas e enovela dos em regiões específicas do cérebro, na presença de história clínica consistente com demência. Biópsia não é recomendada para diagnóstico.

Tratamento
O tratamento da DA deve ser multidisciplinar, envolvendo os diversos sinais e sintomas da doença e suas peculiaridades de condutas.

O objetivo do tratamento medicamentoso é propiciar a estabilização do comprometimento cognitivo, do comportamento e da realização das atividades da vida diária (ou modificar as manifestações da doença), com um mínimo de efeitos adversos. Desde a introdução do primeiro inibidor da acetilcolinesterase, os fármacos colinérgicos donepezila, galantamina e rivastigmina são considerados os de primeira linha, estando todos eles recomendados para o tratamento da DA leve a moderada.

O fundamento para o uso de fármacos colinérgicos recai no aumento da secreção ou no prolongamento da meia-vida da acetilcolina na fenda sináptica em áreas relevantes do cérebro. É sabido há muitos anos que a degeneração das vias colinérgicas cerebrais desencadeia algumas das manifestações da DA avançada e, em particular, contribui para os déficits característicos da cognição. Diversas abordagens colinérgicas, como agonistas muscarínicos e nicotínicos e compostos para aumentar a liberação da acetilcolina, foram experimentadas como tratamento para a DA, mas sem efeitos clínicos úteis. Alguns compostos foram muito efêmeros em seus efeitos terapêuticos, e um problema comum e previsível foi a incidência de efeitos adversos devido à ação colinérgica periférica.

A conclusão geral das revisões sistemáticas, mesmo considerando as limitações e os tamanhos de efeito, é a de que, para o tratamento da DA, os inibidores da  colinesterase podem melhorar os sintomas primariamente nos domínios cognitivos e na função global, sendo indicados em demência leve a moderada. Inexiste diferença de eficácia entre os três medicamentos. A substituição de um fármaco por outro só é justificada pela intolerância ao medicamento, e não pela falta de resposta clínica.

** Como a nossa paciente está em uso da rivastigmina, abordaremos somente esse medicamento.

Esquemas de administração
Rivastigmina: cápsulas de 1,5; 3; 4,5 e 6 mg; solução oral de 2 mg/ml.
Rivastigmina - Iniciar com 3 mg/dia por via oral. A dose pode ser aumentada para 6 mg/dia após 2 semanas. Aumentos subsequentes para 9 e para 12 mg/dia devem ser feitos de acordo com a tolerabilidade e após um intervalo de 2 semanas. A dose  máxima é de 12 mg/dia. As doses devem ser divididas em duas administrações, junto às refeições. Não é necessário realizar ajuste em casos de insuficiência hepática ou renal, mas deve-se ter cautela na insuficiência hepática (administrar as menores doses possíveis).

Benefícios esperados
- Redução na velocidade de progressão da doença
- Melhora da memória e da atenção

Rivastigmina
Os efeitos mais comuns são tontura, cefaleia, náusea, vômito, diarreia, anorexia, fadiga, desidratação, insônia, confusão e dor abdominal. Menos comumente podem ocorrer depressão, ansiedade, sonolência, alucinações, síncope, hipertensão, perda do apetite, dispepsia, transpiração, constipação, flatulência, perda de peso, infecção do trato urinário, fraqueza, quedas acidentais, tremor, angina, úlcera gástrica ou duodenal e erupções cutâneas.

Os agentes anticolinérgicos podem reduzir seus efeitos. Outras interações significativas não foram observadas.

Rivastigmina deve ser usada com precaução em pacientes com úlcera péptica, história de convulsão, alterações da condução cardíaca e asma.

Revisão dos demais fármacos em uso
Citalopram
É um inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS). Eficaz para o tratamento da depressão, exceto as presentes nos ciclos rápidos do transtorno afetivo bipolar. O citalopram é uma medicação bastante específica, atuando muito na inibição da recaptação da serotonina e pouco sobre outros neurotransmissores, isto significa que é uma medicação com poucos, ou quando presente, leves efeitos colaterais. A prática confirma isso. Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos sua interferência sobre o ritmo cardíaco é mínima, sendo assim recomendado para pacientes com este tipo de problema cardíaco. Os principais efeitos colaterais encontrados foram: dores de cabeça, insônia, sensação de cansaço, tonteiras, prisão de ventre e visão embaçada.
As reações adversas observadas são em geral leves e transitórias. Elas são mais frequentes durante a primeira ou segunda semana de tratamento e geralmente se atenuam em seguida. Os efeitos adversos mais comumente observados foram: náuseas, boca seca, sonolência, sudorese aumentada, tremor, diarreia e distúrbio de ejaculação.

Macrodantina
A nitrofurantoína, agente antibacteriano específico do trato urinário, age de forma original por interferir nos vários sistemas enzimáticos da bactéria sem ocasionar resistência bacteriana, nem mesmo a transferível. Macrodantina, nitrofurantoína em macrocristais, permite o retardamento da solubilidade no aparelho gastroentérico, reduzindo com isso os efeitos indesejáveis (náuseas e vômitos) sem, contudo, modificar sua concentração na excreção urinária. A nitrofurantoína é excretada por via renal, em forma ativa, sendo particularmente eficaz contra: Escherichia coli, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus. A nitrofurantoína, sendo altamente solúvel na urina, confere-lhe uma coloração amarelada. O reduzido teor de eliminação biliar e fecal explica por que não atinge a microbiota bacteriana intestinal normal, a qual conserva-se inalterada e equilibrada.

Anorexia, náuseas e vômitos poderão ocorrer, além de dor abdominal e diarreia. A incidência desses sintomas é reduzida com a ingestão do medicamento acompanhado de leite ou alimento sólido. Cefaleia, tontura, sonolência e mialgias são controláveis da mesma forma ou com a administração de medicação auxiliar. Erupções cutâneas, febre, calafrios, icterícia, eosinofilia e reações pleuropulmonares poderão ocorrer em pacientes hipersensíveis ao fármaco. A supressão do medicamento assegura o imediato desaparecimento desses sintomas.

Risperidona
É indicada no tratamento das psicoses esquizofrênicas agudas e crônicas e de outros distúrbios psicóticos, nos quais os sintomas positivos (tais como alucinações, delírios, distúrbios do pensamento, hostilidade, desconfiança) e/ou negativos (tais como embotamento afetivo, isolamento emocional e social, pobreza de discurso) sejam proeminentes.
Também alivia outros sintomas afetivos associados à esquizofrenia (tais como depressão, sentimentos de culpa, ansiedade). A risperidona, como os demais antipsicóticos atípicos, é também utilizada para tratar algumas formas de transtorno bipolar, psicose depressiva, transtorno obsessivo-compulsivo e Síndrome de Tourette.
Efeitos colaterais comuns são: insônia, náusea, ansiedade, tontura, hipotensão, rigidez muscular, dor muscular, sedação, tremores, aumento da salivação, aumento de peso e dificuldade de raciocínio (no tratamento a longo prazo), desordem extrapiramidal (movimentos involuntários), dor de cabeça, rinite, síncope, arritmia cardíaca, galactorréia, ginecomastia, amenorréia, menorragia, disfunções ejaculatória e erétil.

Haldol (haloperidol)
É um neuroléptico do grupo das butirofenonas. É um bloqueador potente dos receptores dopaminérgicos centrais, e classificado como um neuroléptico incisivo. Como consequência direta do bloqueio dopaminérgico, Haldol apresenta uma ação incisiva sobre os delírios e alucinações (provavelmente a nível mesocortical e límbico) e uma ação sobre os gânglios da base (via nigro-estriatal).

Haldol causa sedação psicomotora eficiente, o que explica seus efeitos favoráveis na mania, agitação psicomotora e outras síndromes de agitação. A atividade em nível dos gânglios da base é provavelmente responsável pelos efeitos extrapiramidais (distonia, acatisia e parkinsonismo).

Os efeitos antidopaminérgicos periféricos explicam a ação contra náuseas e vômitos (via quimiorreceptores - zona do gatilho), o relaxamento dos esfíncteres gastrintestinais e o aumento na liberação de prolactina (através da inibição da atividade do PIF - Fator de Inibição da Prolactina) em nível de adeno-hipófise.

Os eventos adversos são: anormalidades da coordenação ou movimentos involuntários dos músculos (sintomas extrapiramidais), movimentação excessiva e atípica do corpo e membros, cefaleia, agitação, tontura, sono excessivo, constipação, náusea, vômito, aumento na produção de saliva, boca seca, aumento ou perda de peso, reações alérgicas, confusão, anormalidades do pensamento, perda ou diminuição da vontade sexual ou da libido, sedação, convulsões, entre outros.

Omeprazol
Agente inibidor específico da bomba de prótons. O omeprazol age por inibição da H+K+ATPase, enzima localizada especificamente na célula parietal do estômago e responsável por uma das etapas finais no mecanismo de produção de ácido gástrico. Essa ação farmacológica, dose-dependente, inibe a etapa final da formação de ácido no estômago, proporcionando assim uma inibição altamente efetiva tanto da secreção ácida basal quanto da estimulada, independentemente do estímulo. O omeprazol atua de forma específica nas células parietais, não possuindo ação sobre os receptores de acetilcolina e histamina. A administração diária do omeprazol em dose única via oral causa rápida inibição da secreção ácida gástrica.

Os efeitos adversos comuns são: cefaleia, dor abdominal, tontura, erupção cutânea, diarreia, dor abdominal, náusea, vômito, constipação, fraqueza e lombalgia. Os efeitos graves: agranulocitose, alopecia, pancreatite (raro), hepatotoxicidade (raro), alterações hematológicas, fratura do quadril e nefrite intersticial.

Comentários
Muitas são as possibilidades de causas das queixas da filha da paciente. Há várias explicações para os problemas relatados, com nítida sobreposição dos efeitos adversos envolvidos.

Enfatiza-se que a Doença de Alzheimer é considerada o tipo de demência mais frequente que tem como característica a perda difusa de neurônios corticais. Em seu estágio mais avançado, afeta funções sensorimotoras, podendo ocasionar disfagias oromotoras. O rebaixamento significativo dos aspectos cognitivo altera os hábitos de alimentação, tornando o paciente dependente de cuidador para ser alimentado, antes mesmo dos sintomas orofaríngeos. Anormalidades da deglutição, incluindo aspiração, são mais prevalentes em pacientes com demência de Alzheimer do que indivíduos idosos normais. As consequências adversas da disfagia são geralmente ignoradas, mas podem levar a morte.

Baseando nos sintomas relatados, podemos citar alguns efeitos adversos dos medicamentos em uso que justificam o quadro da paciente: no caso da rivastigmina temos a sonolência, síncope, perda do apetite, transpiração, perda de peso, infecção do trato urinário e as quedas acidentais. Em relação ao citalopram temos a sonolência e a sudorese aumentada. A macrodantina pode causar tontura e sonolência. Já a risperidona pode resultar em tontura, hipotensão e síncope. Omeprazol pode gerar a tontura, assim como o haldol, acrescido dos efeitos adversos de sono excessivo e aumento ou perda de peso. Tanto o uso da risperidona quanto o do haldol podem explicar a disfagia da paciente devido as contrações musculares involuntárias, o que resulta na incoordenação da deglutição.

Ressalta-se a importância da investigação de outras doenças para afastar agravos associados ao quadro.