Investigação da Menopausa precoce ou falência ovariana prematura

A falência ovariana prematura (FOP), ou insuficiência ovariana primária (IOP), é definida como amenorreia por 4-6 meses antes dos 40 anos com duas dosagens de FSH altas e estradiol baixo (hipogonadismo hipergonadotrópico).
A incidência de FOP é cerca de 1:1.000 antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e de 1:100 aos 40 anos. Representa 10-28% dos casos de amenorreia primária, 4-18% dos quadros de amenorreia secundária e 2-3% das situações de infertilidade de causa feminina.
A FOP esporádica é a forma mais comum, porém, em cerca de 5% dos casos observa-se uma história familiar positiva, o que sugere uma predisposição genética para essa patologia. Entretanto, até 80-90% dos casos são idiopáticos (não se encontra a causa).
O quadro clínico é caracterizado por amenorreia primária ou secundária. Neste caso, geralmente é precedida por um período de irregularidade menstrual e flutuações das gonadotrofinas, tendo uma apresentação muito complexa. Muitas vezes o primeiro sinal é uma resposta inadequada à estimulação ovariana ou exames que mostrem uma reserva ovariana baixa. Para essas pacientes, a chance de FOP é cerca de quatro vezes maior e, portanto, elas devem ser alertadas sobre os riscos futuros de sua vida reprodutiva.
Os sintomas costumam ser intensos, tanto vasomotores (sudorese e ondas de calor), como atrofia vaginal e cutânea, consequentes do hipoestrogenismo. Podem ainda apresentar insônia, irritabilidade, cefaleia, instabilidade emocional e depressão, levando a grande comprometimento da qualidade de vida. A longo prazo, têm risco elevado de doença cardiovascular e osteoporose.

FISIOPATOLOGIA

A mulher tem o máximo número de folículos na 20a semana de gestação (cerca de 7 milhões). A partir deste momento inicia-se o processo normal de atresia, que é independente da ovulação. Assim, a menina nasce com cerca de 2 milhões de folículos primordiais. Na adolescência, essa quantidade já se reduziu para cerca de 400 mil, aos 38 anos, 25 mil, chegando aos 50 anos com cerca de 1.000 óvulos.
Nas pacientes com FOP, esse esgotamento de óvulos ocorre precocemente. O mecanismo fisiopatológico varia de acordo com a causa, podendo ser decorrente de diminuição do número de folículos primordias (geralmente é idiopática), aumento da apoptose (alterações ligadas ao cromossomo X) ou destruição folicular (por acúmulo de substâncias tóxicas, doenças autoimunes, infecções ou iatrogenia).
Algumas pacientes apresentam número de folículos normais, mas que não respondem à ação das gonadotrofinas. Assim, falham na indução da síntese de estrogênios, resultando em amenorreia hipergonadotrófica. Embora muitas dessas pacientes apresentem uma disfunção ovariana folicular idiopática, também denominada síndrome dos ovários resistentes, algumas causas específicas e raras devem ser consideradas, entre elas a deficiência em enzimas relacionadas com a síntese de estradiol ou alterações nos receptores ovarianos de FSH e LH.

CAUSAS

Em 80-90% das vezes não é encontrada uma causa, sendo considerada idiopática. Entretanto isso é difícil de quantificar, pois algumas alterações raras não são muitas vezes investigadas. Até 20% a 30% podem estar associadas a doenças autoimunes. Depois seguem as causas genéticas, geralmente ligadas ao cromossomo X.
Em cerca de 5% dos casos, ocorre a forma hereditária, em que a FOP pode ser prevista pelo histórico familiar. O restante ocorre de forma esporádica.

1- Alterações cromossômicas ligadas ao cromossomo X: Síndrome de Turner, Trissomia do cromossomo X, Deleções do cromossomo X e Translocações do cromossomo X.
2- Alterações gênicas ligadas ao cromossomo X: Síndrome do X Frágil (SXF ou FRAXA).
3- Causas ligadas aos genes autossômicos: Diferentes genes autossômicos estão ligados à FOP pelo acúmulo de substâncias tóxicas aos folículos com sua consequente depleção.
4- Causas autoimunes: A associação da FOP com doenças autoimunes é bem conhecida e pode atingir até 30% dos casos. As doenças autoimunes da tireoide estão presentes em até 20% dos casos de FOP, sendo que outras alterações tais como insuficiência adrenal, hipoparatireoidismo, diabetes mellitus, e hipofisite também são relatadas.
5- Causas iatrogênicas: as cirurgias pélvicas, quimioterapia, radioterapia pélvica e embolização da artéria uterina.
6- Infecções: Infeções pélvicas que acometam os ovários também podem levar à sua falência. Tem sido sugerido que algumas infecções virais também podem levar à ooforite, com consequente FOP.

EXAMES

Laboratoriais: devem ser inicialmente solicitadas dosagens de FSH, LH, estradiol, prolactina e hormônios tireoidianos (TSH e T4 livre). Níveis séricos de FSH maiores do que 40 UI/L, repetidos pelo menos duas a três vezes, com intervalo superior a um mês, são fundamentais para o diagnóstico, embora não reflitam a perda total da função ovariana.
Uma vez feito o diagnóstico, exames mais específicos serão solicitados, dependendo de cada caso, para tentar elucidar a etiologia: doenças genéticas ou autoimunes.

Imagem: a ultrassonografia pélvica, ou preferencialmente transvaginal, pode auxiliar no diagnóstico e avaliar a presença de folículos ovarianos. Os ovários podem apresentar-se pequenos e em fita, com diminuição do volume uterino na amenorreia primária. Na amenorreia secundária com cariótipo normal, o ultrassom pélvico ou transvaginal demonstra, em 50% dos casos, folículos ovarianos. Entretanto, muitos destes folículos, após estímulo ovariano, podem se apresentar “vazios”, isto é, sem oócitos ou de má qualidade, não se obtendo fertilização.

Investigação etiológica: embora muitos casos de FOP sejam idiopáticos, as causas conhecidas e fatores genéticos estão aumentando rapidamente com o avanço dos estudos na área. Situações mais comuns e que podem ter outras consequências, como síndrome de Turner, carreadoras da pré-mutação do gene FMR1 (FRAXA) e autoimunidade devem ser investigadas. A realização do cariótipo tem sido sugerida em todas as mulheres com FOP, principalmente com amenorreia primária, quando se mostra alterado em aproximadamente 50% dos casos.

Exames de seguimento

As pacientes com FOP apresentam maior risco para o desenvolvimento de osteoporose e fraturas futuras, além de um maior risco de complicações cardiovasculares, secundárias ao hipoestrogenismo. Assim, necessitam seguimento de densitometria óssea, perfil lipídico e avaliação cardiovascular, se necessária.

TRATAMENTO E SEGUIMENTO

Apesar da heterogeneidade de causas, os princípios fundamentais do tratamento que acarretam a falência ovariana prematura são os mesmos: a terapia de reposição hormonal, obtenção de gravidez na mulher jovem e/ou preservação da fertilidade e prevenção e tratamento de doenças associadas (autoimunes) ou decorrentes do hipoestrogenismo.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Ainda não temos um tratamento que consiga recuperar a função ovariana depois que o ovário entrou em falência, entretanto, vêm avançando muito os estudos para se obter gametas a partir de células-troncos. No futuro, acredita-se que será possível, usando essas células, regenerar o ovário e até produzir oócitos, preservando e/ou recuperando a fertilidade nas pacientes com FOP.

Referências: http://www.ipgo.com.br/menopausa-precoce-ou-falencia-ovariana-prematura/